전운이 감도는 1932년의 주브로브카 공화국. 알프스 산자락 네벨스바드에 위치한 '그랜드 부다페스트 호텔'의 콘시어지 구스타브(랄프 파인즈)는 외로운 귀부인들의 훌륭한 위로자 역할을 한다. 어느 날, 구스타브는 고객 중 한 명인 대부호 마담 D.(틸다 스윈튼)가 의문의 죽음을 당했다는 소식을 접한다. 이에 견습 로비 보이 제로(토니 레볼로리)와 함께 마담 D.의 저택을 방문한 구스타브는, 그녀가 가문 대대로 내려오던 명화 '사과를 든 소년'을 자신에게 유산으로 남겼음을 알게 된다. 하지만 구스타브는 마담 D.의 유산을 노리던 그녀의 아들 드미트리(애드리언 브로디)에 의해 살인자의 누명을 쓰고 감옥에 갇히고 만다.

제로의 도움을 받아 가까스로 탈옥에 성공한 구스타브는 누명을 벗기 위해 기상천외한 모험을 시작한다. 한편, 드미트리는 그림과 함께 '그랜드 부다페스트 호텔'까지 차지하기 위해, 무자비한 킬러 조플링(윌렘 데포)을 고용하는데…